le Giornate Epilettologiche

Abstract

La farmacoresistenza: sessione introduttiva

LA FARMACORESISTENZA: DEFINIZIONE DEL PROBLEMA
Ettore Beghi (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Milano)
L'incidenza della farmaco resistenza nell'epilessia permane elevata nonostante l'introduzione negli ultimi 10 anni di numerosi farmaci antiepilettici di nuova generazione. Studi di popolazione e di coorti cliniche dimostrano che il 15-30% dei pazienti con epilessia di nuova diagnosi sviluppa una refrattarietà ai trattamenti convenzionali. Tra i fattori che predicono la risposta al trattamento antiepilettico vanno ricordati il tipo di epilessia, l'eziologia e la risposta al primo trattamento. Fattori genetici ed ambientali interagiscono in varia misura nello stesso paziente condizionando da un lato il fenomeno dell'epilettogenesi e dall'altro la risposta ai farmaci convenzionali. Tuttavia, l'identificazione di fattori genetici ed ambientali al momento della diagnosi e dell'inizio del trattamento permette di identificare solo una parte dei casi giudicati farmaco resistenti. Studi di prognosi a lungo termine dell'epilessia dimostrano infatti che percentuali non trascurabili di pazienti che avevano risposto al trattamento nelle fasi iniziali di malattia hanno in seguito presentano ricorrenze di crisi e, in alcuni casi, una condizione di vera e propria refrattarietà. Viceversa, alcuni dei pazienti inizialmente refrattari al trattamento hanno successivamente presentato un controllo soddisfacente e talora completo delle loro crisi. Tali osservazioni da una parte confermano che l'epilessia è un processo dinamico e dall'altra sembrano suggerire che in casi particolari ripetute modificazioni dei trattamenti permettono di individuare il farmaco adatto al singolo paziente.

LE BASI BIOLOGICHE DELLA FARMACORESISTENZA
Giuliano Avanzini (Fondazione IRRCS istituto neurologico Carlo Besta Milano)
Una cattiva risposta ad una terapia appropriata per qualità (in rapporto alla diagnosi) e quantità è osservabile in qualunque affezione in un numero di casi variabile in rapporto alla patologia considerata. Per alcuni tipi di terapie (tipicamente gli antibiotici) si è tuttavia dimostrata l'esistenza di specifici meccanismi biologici che impediscono l'azione dei farmaci configurando la condizione di farmaco resistenza. Per quanto riguarda i farmaci antiepilettici (AEDs) due principali meccanismi biologici sono stati proposti:
1) Una modificazione strutturale e/o funzionale del sito d'azione degli AEDs (che lo rende insensibile al farmaco)
2) L'attivazione di meccanismi di rimozione del farmaco dal tessuto cerebrale (con conseguente riduzione della sua concentrazione locale al di sotto di quella attiva.
Entrambi i meccanismi possono essere attivati dalla persistenza di crisi epilettiche e/o dall'effetto dei farmaci somministrati.
Una modificazione di sensibilità al farmaco del suo bersaglio è stata dimostrata sia in modelli sperimentali che in tessuto umano prelevato nel corso di interventi di chirurgia dell'epilessia. In particolare il blocco uso-dipendente dei canali del sodio da carbamazepina è risultato meno efficace per due tipi di meccanismi: una alterazione della sua voltaggio dipendenza e una modificazione del recupero da inattivazione. Quanto in queste modificazioni contino i processi biologici che sottendono l'epilettogenesi e quanto la prolungata esposizione al farmaco è problema ancora aperto.
Per quanto riguarda il secondo meccanismo, rimozione del farmaco dal tessuto gli studi si sono concentrati sulla funzione di proteine che trasportano farmaci (e altre sostanze) dal comparto cerebrale a quello vascolare con la mediazione gliale. Alcune di queste proteine sono risultate attivate sia in modelli sperimentali di epilessia, sia in focolai di pazienti farmaco resistenti sottoposti a chirurgia dell'epilessia. In questo caso l'ipotesi più accreditata è che l'attività epilettica persistente determini una induzione delle proteine di trasporto con conseguente aumento della loro attività di rimozione. L'ipotesi è confermata dal riscontro di una riduzione delle concentrazioni tissutali dei farmaci che non stata però fino ad ora correlata in maniera quantitativa all'entità dell'induzione.
I due meccanismi sopra descritti non sono ovviamente esclusivi l'uno dell'altro e non rendono necessariamente conto di tutte le epilessie refrattarie alla terapia farmacologica.

Genetica della farmacoresistenza: certezze e ipotesi
Federico Zara (Istituto Gaslini, Genova)

L'Epilessia costituisce una patologia frequente, con una prevalenza compresa tra lo 0.5 e l'1% della popolazione generale, cronica, frequentemente invalidante, e con marcata ripercussione sulla qualità di vita del paziente, sul piano personale, sociale e lavorativo. Numerosi studi hanno stabilito che circa un terzo dei pazienti non è controllato in maniera soddisfacente dai farmaci antiepilettici (AEDs). Pertanto la farmacoresistenza (FR) costituisce un importante problema clinico: la persistenza delle crisi può rappresentare un grave handicap per il paziente e comportare elevati costi diretti ed indiretti personali e per la collettività; ed inoltre, essa si accompagna ad un rischio aumentato di morte improvvisa (SUDEP). Non vi sono dati conclusivi che permettano di stabilire se la FR si sviluppi come risultato di un "processo" morboso o sia presente fin dall'esordio della malattia; è verosimile che essa possa essere il risultato di molteplici fattori, diversamente operanti nelle diverse sindromi epilettiche.

la farmacoresistenza: quando lo sai da subito

Le forme ad esordio precoce
P Striano

Esistono forme ad esordio più tardivo?
V Sofia (Università degli studi di Catania)
L'epilessia è resistente al trattamento farmacologico in circa 1/3 dei casi, ma i meccanismi non sono noti. Le forme di epilessia farmaco resistente possono evidenziarsi già dal primo tentativo terapeutico ma possono diventarlo successivamente dopo un periodo di ottimo compenso. Tale comportamento viene determinato dalla concorrenza di fattori di farmacogenetica e fattori ambientali.
Tra i vari meccanismi di resistenza genetica, da ricordare l'iperespressione delle proteine della farmacoresistenza, come la glicoproteina-P1 (MDR1) e la proteina associata alla resistenza a più farmaci (MRP1). Precedenti studi nell'epilessia hanno dimostrato che MDR1 e MRP1 possono anche essere iperespresse nel tessuto cerebrale dei pazienti con epilessia refrattaria, l'espressione è stata evidenziata nelle cellule gliali e nei neuroni, che normalmente non esprimono queste proteine. L'iperespressione delle proteine della farmaco resistenza sembra dipendere anche dalla frequenza delle crisi. La presenza di crisi non compensate dalla terapia o ad espressione infraclinica o scarsamente evidenziabili perché a ricorrenza prevalente nel sonno, possono essere determinanti nell'insorgenza ritardata di forme farmaco resistenti.
La farmacoresistenza dipende in gran parte dalle modifiche genetiche che resteranno sempre invariate nell'individuo per tutta la vita e da altri fattori ambientali come l'età, le patologie intercorrenti, le terapie associate, che contribuiscono a stimolare una farmacoresistenza ad esordio tardivo.

"Le forme ad evoluzione variabile e le false credenze"
N. Specchio (Ospedale Bambin Gesù, Roma)
Nell'ambito delle epilessie farmacoresistenti dell'infanzia esiste un gruppo di sindromi per le quali non vi sono tuttora dati sicuri riguardo l'evoluzione e la prognosi. Al di fuori delle forme familiari con prognosi sicuramente benigna, le quali occorrono nel primo anno di vita, vi è un gruppo di entità la cui prognosi varia da caso a caso, e talora esistono forme per le quali la prognosi è considerata sfavorevole, ma nella pratica clinica è di frequente riscontro un andamento differente rispetto a quello che sarebbe atteso.
Nel primo anno di vita la Sindrome di West è considerata un'entità sindromica con andamento catastrofico e con scarsa prognosi per il lattante. L'outcome, in questi casi, dipende dall'etiologia e dall'appropiatezza del trattamento. Nell'ambito di tale forma di epilessia vi è un gruppo di lattanti con buon outcome, remissione completa, e normale sviluppo cognitivo.
Un secondo gruppo di pazienti per i quali vi è un'ampia variabilità nell'evoluzione è quello dei pazienti affetti da Epilessia Mioclono-Astatica. L'esordio è variabile ma compreso tra il secondo e il quinto anno vita, l'evoluzione generalmente favorevole, sebbene in molti casi si osservi la comparsa di un ritardo cognitivo anch'esso di grado variabile. Nel corso del periodo attivo vi possono essere casi che presentano numerosissime crisi fino alla comparsa di un'encefalopatia epilettica severa.
Vi sono altre forme di epilessia con evoluzione variabile anche se con out come favorevole. Si tratta di casi con Epilessia con punte centro-temporali a decorso atipico per la occorrenza durante la fase attiva di anomalie epilettiformi sub-continue nel sonno, assenza atipiche, crisi miocloniche. Tali forme hanno comunque una prognosi favorevole ma necessitano talora di un trattamento precoce per l'associazione di disturbi cognitivi.
Sempre nell'ambito di forme di epilessia ad evoluzione variabile vanno citate le Epilessia con Assenze Miocloniche la cui prognosi sembra essere correlata alla coesistenza o meno di crisi tonico cloniche generalizzate, in cui spesso l'outcome è sfavorevole con persistenza di assenza mio cloniche o con modificazioni verso una forma di epilessia generalizzata criptogenetica o sintomatica.
In ultimo l'evoluzione di alcune forme di epilessia può essere variabile in base al corretto trattamento ed in base all'etiologia dell'epilessia stessa come accade in alcune forme di epilessia legate a deficit congenito del metabolismo (per es. nel deficit di piridossina, piridossalfosfato, acido folico o biotnia). In queste forme il mancato riconoscimento dello specifico deficit metabolico determina un'ampia variabilità dell'outcome: nei casi trattati precocemente so osserva ad una risoluzione completa del quadro epilettologico.

Terza sessione: le prospettive terapeutiche

Esiste un razionale per l'approccio terapeutico alla Farmacoresistenza?
C Di Bonaventura
Negli ultimi 15 anni numerosi farmaci antiepilettici sono stati immessi sul mercato allargando in modo significativo lo spettro delle scelte terapeutiche soprattutto nel caso delle epilessie farmacoresistenti (pari al 30% delle forme parziali e circa il 25% di quelle generalizzate). Ulteriori farmaci sono attualmente in studio e la ricerca di nuove molecole (o il tentativo di ottimizzazione delle vecchie) è in continua evoluzione. Benché l'efficacia "assoluta" di un farmaco sia rimasta per lungo tempo il criterio più importante nella pratica clinica, sempre più frequentemente la scelta di un trattamento è basata su una attenta valutazione "multiparametrica". Questa include la sintesi ragionata di fattori sindrome-specifici (tipo di crisi, eziologia, prognosi), fattori farmaco-specifici (efficacia, tollerabilità, facilità d'uso) e fattori paziente-specifici (età, sesso, profilo psichico, compliance, comorbidità, ecc.). Questi presupposti sostengono la ricerca della molecola dal profilo "ideale" ad iniziare proprio dalle caratteristiche farmacologiche inclusive di un meccanismo d'azione "chiave", una cinetica lineare, l'assenza di interazioni farmacologiche, una alta biodisponibilità, un basso legame proteico, una lunga emivita ed una bassa variabilità. Infatti nella moderna concezione della terapia medica, a parità di efficacia o talora anche di inefficacia, è importante fare una scelta integrata e individualizzata che coniughi il controllo delle crisi con le problematiche peculiari, le aspettative e la qualità di vita del paziente.

Esiste una chirurgoresistenza?
L Tassi

Quinta sessione: cosa è più saggio fare

- per la comunicazione
P. Veggiotti

- per gli accertamenti diagnostici
A. Labate
Non è semplice tracciare delle linee guida per guidare gli accertamenti diagnostici nel paziente farmaco resistente soprattutto considerando che circa il 20% di pazienti con epilessia cronica focale ha una risonanza magnetica nella norma quindi negativa. E' altresì vero che negli ultimi anni le tecniche di acquisizione e di analisi sono notevolmente migliorate ed hanno incrementato la possibilità di trovare danni strutturali in pazienti dapprima definiti "negativi" o criptogenici. Certamente un paziente epilettico, parziale o generalizzato, merita un approfondimento diagnostico di tipo radiologico strutturale con sequenze particolari ed eventualmente funzionale quando sviluppa una farmaco resistenza ed una risonanza magnetica di routine apparentemente negativa.

- per la gestione terapeutica
A. Romeo
La gestione terapeutica del paziente con epilessia farmacoresistente, specie in età pediatrica pone problemi complessi e sicuramente la comunicazione riveste un ruolo rilevante. Al paziente e ai suoi genitori , dopo la diagnosi e la prognosi, va comunicato il programma terapeutico immediato e anche a medio termine , specificando anche l'eventuale resistenza ai farmaci del tipo di forma presentata.
La terapia farmacologica antiepilettica va sicuramente somministrata in modo "mirato" e va "adattata" al singolo paziente .
Bisogna valutare attentamente la prescrizione dei singoli farmaci antiepilettici (AED) . La farmacocinetica degli AED nei neonati e nei bambini molto piccoli è spesso diversa rispetto all'adulto e ciò può determinare una alterazione del legame proteico di diversi AED. Nel bambino l'assorbimento e il metabolismo in genere sono più rapidi per cui sono necessari dosaggi pro chilo più elevati. Importante in età pediatrica è il monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici soprattutto per quanto riguarda i vecchi farmaci ma in età pediatrica anche per i cosiddetti "nuovi" farmaci, specie se in politerapia. Bisogna , inoltre valutare attentamente le interazioni tra gli stessi AED ma anche con altri medicamenti e u'n attenta analisi va fatta anche per gli eventuali effetti avversi, che spesso vanno prevenuti (probabile aumento di peso di alcuni AED nelle ragazzine; diminuzione del peso in ragazze anoressiche; valutazione degli mormoni tiroidei; elettroliti; disturbi cognitivi nin bambini con problematiche; comorbidità….).

Il medico di fronte ai farmaci: i motivi della scelta terapeutica

G.Tognoni: Lettura magistrale
La scelta terapeutica: tra evidenze scientifiche e promozione farmaceutica
La scelta di un farmaco può essere determinata da fattori emozionali, dall'evidenza clinica, da fattori economici. In ambito cardiovascolare a fronte di un ampio ventaglio di possibilità terapeutiche e di scelte di politica sanitaria tendente a ridurre la spesa farmaceutica si assiste ,per quanto riguarda alcune nuove molecole, a un trend in continua crescita. Per esempio la classe dei SARTANI mostra un aumento dell'8% annuo e dell'8% al mese(dati IMS al 31 GENNAIO 2010). Restano sempre validi e di attualità vecchi farmaci come l'acido acetilsalicilico e i diuretici, questi ultimi usati spesso in associazione con i sartani. Vengono rivisitate le indicazioni di digitalici e anticoagulanti in relazione all'evidenza clinica mentre si allargano le indicazioni di ACE inibitori e statine.

Prima sessione: il rapporto tra il vecchio e il nuovo in Italia

La scelta in cardiologia
A Licari

La scelta nella patologia allergica del bambino
A. Fiocchi
Sospettiamo che sia per l'allontanamento dalla sana vita agreste, per l'inquinamento atmosferico, per la riduzione del contatto con specie batteriche e con le loro endotossine; sospettiamo che sia per le abitudini dietetiche, per il ridotto esercizio fisico, per l'aumento dell'obesità. Sappiamo di certo che va in parallelo con il prodotto interno lordo, e che quindi è più frequente nei Paesi sviluppati. Sta di fatto che tra il 20 ed il 25% della popolazione infantile nei paesi industrializzati presenta condizioni allergiche del tratto respiratorio, e le stime di prevalenza (life-time) di queste sindromi nei Pesi europei in cui sono disponibili (Regno Unito, Germania, Svizzera, Finlandia) arrivano fino al 35%. Ovunque siano stati ripetuti studi con la medesima metodica, è stato osservato che questa prevalenza è in netto aumento. I dati italiani sulla prevalenza dell'asma confermano questa tendenza: se negli anni '80 avevamo nella popolazione generale il 3,3-5,5% di bambini con asma, indagini più recenti forniscono dati di prevalenza compresi fra il 4% e il 7%. Successivamente molti lavori riportano frequenze più rilevanti, ma disponiamo ora di dati italiani aggiornati in base ai quali la prevalenza di asma si colloca nei bambini di 6 anni al 9.5%, e negli adolescenti di 13-14 anni al 10.4%.
Stando così le cose, su una popolazione totale di 57.888.000 abitanti censiti nel 2001, di cui 8.220.000 sotto i 14 anni, possiamo stimare che in Italia abbiamo 854.900 bambini affetti da asma. In Lombardia, su 8.922.000 persone censite, la stima è di 131.760 bambini. Questi dati, basati sul questionario ISAAC, sono necessariamente approssimativi, ma il loro valore è rilevante in quanto è quello autoriferito il target di popolazione su cui debbono essere calcolati gli interventi sanitari, dalla programmazione delle strutture ambulatoriali fino alla stima delle risorse da investire per la diagnosi, il follow-up e la terapia della condizione. In tabella riportiamo sulla base di queste stime il numero di bambini attesi con asma nelle diverse province lombarde.




La scelta in psichiatria
C. Mencacci

La scelta in epilettologia
G. Zaccara
Nella relazione in oggetto si cercherà di valutare quale è la percentuale di pazienti che sono trattati con farmaci tradizionali e quella dei pazienti trattati con nuovi farmaci. Si cercherà di suddividere i pazienti affetti da epilessie in due diversi gruppi. I pazienti trattati in monoterapia e quelli in politerapia.
Si cercherà quindi di confrontare i dati italiani con dati analoghi derivanti da studi europei ed americani.
Verranno quindi presi in considerazione tutti quei fattori che possono orientare la scelta del farmaco appropriato nello specifico contesto clinico, con particolare riferimento alla tollerabilità generale, alla efficacia ed alla sicurezza.

seconda sessione: Le epilessie nel mondo e l'uso dei FAE

Le epilessie nel mondo: se e quali differenze
E. Beghi

Utilizzo dei farmaci antiepilettici in Italia
F. Pisani
Da studi recenti è emerso che in Italia il farmaco antiepilettico maggiormente utilizzato è il fenobarbital. A seguire ci sono: la carbamazepina, il valproato ed il gabapentin. Questo ultimo è risultato essere il più frequentemente utilizzato tra i nuovi farmaci. Tale quadro indica che l'inclinazione dei medici italiani è quella di prescrivere più frequentemente i farmaci tradizionali e si differenzia dalla situazione che si è riscontrata in altri paesi europei, quali la Gran Bretagna e la Francia, dove i nuovi farmaci antiepilettici, quali l'oxcarbazepina, il topiramato, il levetiracetam, la lamotrigina, la zonisamide, il pregabalin ed altri ancora, trovano un utilizzo nettamente più ampio. Le ragioni di ciò sono naturalmente varie, ma la maggiore conoscenza e familiarità da parte dei medici italiani del profilo tossicologico dei farmaci tradizionali ed il timore di eventuali implicazioni medico-legali giocano un ruolo importante.

Utilizzo degli AEDs nel mondo
G. Capovilla
La ricerca di nuovi farmaci antiepilettici ha messo a disposizione dei clinici un numero sempre crescente di opzioni terapeutiche, come mai avvenuto nella storia dell'epilettologia. Nonostante la dimostrata efficacia e la buona tollerabilità dei farmaci di nuova generazione i dati relativi alle vendite, sia in Italia che nel mondo, dimostrano quanto refrattari siano gli epilettologi ad "abbandonare" le terapie più tradizionali.

Tavola Rotonda: Farmaci Antiepilettici: l'importanza di

- efficacia
U. Aguglia

- tollerabilità
O. Mecarelli
Nell'ambito della terapia dell'epilessia il gold standard è rappresentato da: efficacia massima come controllo delle crisi e minima incidenza di effetti avversi dovuti al trattamento farmacologico.
Gli effetti avversi (AEs) dei farmaci antiepilettici (AEDs) costituiscono d'altra parte il maggior impedimento al raggiungimento di dosi ottimali che possano consentire il controllo delle crisi.
Il profilo di efficacia di una sostanza AE non può essere quindi disgiunto dalla possibilità che essa determini neurotossicità, ed il concetto stesso di epilessia farmaco-resistente risente degli eventi avversi della terapia. Gli AEs impattano negativamente sulla qualità di vita del paziente con epilessia e talvolta generano problematiche rilevanti tanto quanto la patologia di base.
Dal punto di vista scientifico è estremamente difficile documentare la reale entità degli AEs perché molti fattori incidono nel loro determinismo (etiologici, psicologici, interazioni tra farmaci, etc). Una survey europea condotta oltre dieci anni fa documentò comunque che l'88% dei pazienti in trattamento avevano sperimentato almeno un evento avverso. Se poi è più facile studiare la tossicità di farmaci somministrati in monoterapia in pazienti in cui il farmaco stesso è stato inserito denovo, molto più complessa è l'analisi degli AEs nei pazienti già in trattamento da molti anni ed in politerapia.
Uno dei metodi migliori per obiettivare la neurotossicità è lo studio neuropsicologico/neurofisiologico eseguito prima e dopo l'inizio di un trattamento con AEDs, che dovrebbe seguire un precedente testaggio delle varie sostanze in volontari sani, per poter escludere l'effetto confondente della patologia di base.

- dell'assenza di interazioni
A. Iudice - Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa
La tollerabilità biologica e clinica dei farmaci per il trattamento dell'epilessia include anche il potenziale rischio di interazioni farmacologiche. Nella circostanza in cui il paziente con epilessia assuma altri farmaci per la cura di patologie comorbide, ovvero per altre finalità (diagnostiche e profilattiche), è preferibile che tra i diversi trattamenti non vi siano interazioni farmacologiche, almeno di una certa rilevanza clinica, tali da costituire un rischio addizionale (in termini di efficacia e tollerabilità). Le interazioni farmacologiche più comuni sono quelle che fanno riferimento al metabolismo epatico dei farmaci. Gli antiepilettici convenzionali sono induttori o inibitori metabolici a tale livello, e possono pertanto creare rischi di interazione farmacologica più frequenti che con i farmaci antiepilettici che non hanno metabolismo epatico. Tra questi si annoverano molti degli antiepilettici di nuova generazione, il cui potenziale di rischio di interazioni è per lo più trascurabile.

- differenze nel bambino
A. Romeo

Dibattito: Farmaci e contenimento della spesa

I Farmaci Antiepiletticl Standard: pro
Gian Carlo Muscas
I farmaci antiepilettici (Antiepileptic Drugs, ADEs) sono impiegati nella terapia dell'epilessia allo scopo d'impedire la ricorrenza delle crisi epilettiche. Hanno, quindi, un ruolo nel prevenire un sintomo e non nel curare la malattia.
Fino alla fine degli anni '80 erano disponibili 6 principali AEDs: carbamazepina, etosuccimide, fenobarbital, fenitoina, primidone e acido valproico. L'efficacia dei AEDs tradizionali non è la stessa per ogni tipo di crisi ma, in genere, quando utilizzati in modo appropriato, circa il 50% dei pazienti di nuova diagnosi riesce a ottenere il controllo completo delle crisi mmediatamente dopo l'inizio del trattamento e un ulteriore 10-20% raggiunge la remissione dopo una o più variazioni della posologia o dopo aver cambiato il tipo di AEDs. Il 30-40% dei pazienti é, dunque, resistente al trattamento con i farmaci tradizionali. L'utilizzo di un singolo AED è condizionato oltre che dall'efficacia anche dalla tollerabilità. Per gli AEDs tradizionali sono note varie reazioni avverse. Alcune sono correlate direttamente alla dose impiegata (per esempio sedazione, vertigini, disturbi cognitivi) e recedono con la riduzione della posologia o con la sospensione, altre sono legate alle caratteristiche genetiche e biologiche del paziente (per esempio reazioni allergiche cutanee, tossicità epatica e sul midollo osseo) e altre ancora sono correlate alla dose cumulativa assunta nel tempo (per esempio effetti cosmetici e iperplasia gengivale, osteomalacia). Esistono poi reazioni avverse ritardate nel tempo che possono essere legate sia al AED sia all'ospite (per esempio la teratogenesi e la carcinogenesi).
Un altro fattore che deve essere considerato nella scelta di un AED è il tipo di farmacocinetica che ne condiziona la maneggevolezza. Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e primidone sono metabolizzati a livello epatico e sono induttori del citocromo P450 (CYP) mentre l'acido valproico è un inibitore. Una terapia di combinazione con altri farmaci metabolizzati attraverso la stessa via (per esempio contraccettivi orali, anticoagulanti orali, calcio antagonisti, statine, antibiotici e chemioterapici) può ridurre l'efficacia sia del AED che del farmaco associato oppure variarne la tollerabilità rendendo necessario un aggiustamento delle dosi giornaliere assunte. Possono essere interessati dai processi d'induzione e inibizione enzimatica anche gli steroidi sessuali e la vitamina D. Di conseguenza, alcuni disturbi sessuali, del ciclo riproduttivo e del metabolismo osseo, segnalati come più frequenti nei pazienti con epilessia, potrebbero essere correlati all'uso cronico degli AEDs.
Queste limitazioni nella tollerabilità e nella maneggevolezza dovrebbero essere sempre considerate nella scelta della terapia soprattutto nei pazienti a particolare rischio come i bambini, i pazienti con deficit intellettivo, le donne nelle varie fasi del ciclo riproduttivo e gli anziani.
Dall'inizio degli anni '90 sono stati sviluppati e messi in commercio in Italia 11 nuovi FAE: felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, rufinamide, tiagabina, topiramato, vigabatrin e zonisamide. Un ulteriore farmaco, lacosamide, sarà presto disponibilie. Il presupposto per l'utilizzo dei nuovi AEDs è quello di aumentare l'efficacia e quindi di ridurre il numero di pazienti farmaco-resistenti o di aumentare la tollerabilità del trattamento. In genere i vari "trial" che hanno regolato l'entrata in commercio dei nuovi AEDs hanno mostrato un'efficacia uguale a quella del farmaco di riferimento ma quasi sempre una migliore tollerabilità. E' difficile, tuttavia, estrapolare dati incontrovertibili in quanto esistono difficoltà d'interpretazione legate al disegno sperimentale che non consente di attribuire allo studio livelli d'evidenza molto alti. Ed è questo il motivo che molti dei farmaci standard, come la carbamazepina e il valproato, sono ancora designati come prima scelta nel trattamento dell'epilessia.

I Farmaci Antiepiletticl Standard: contro
MR Tata

Uso dei generici in epilessia: pro
Roberto Michelucci UOC di Neurologia, Ospedale Bellaria, Bologna
L'uso dei prodotti generici in epilessia deve essere incoraggiato e sviluppato soprattutto in considerazione del loro costo inferiore, che dà luogo a conseguenze virtuose anche sul prezzo dei prodotti brand, con effetto positivo sulla spesa sanitaria complessiva per epilessia.
La principale critica all'uso di prodotti generici deriva dalla constatazione che la bioequivalenza fra i diversi prodotti non garantisce una pari dose e un pari effetto sostanziale fra di essi, soprattutto in considerazione del fatto che per alcuni farmaci antiepilettici esiste una stretta finestra terapeutica (es. fenitoina). Tale problema può essere facilmente superato dalla raccomandazione di assumere lo stesso tipo di generico evitando di cambiare continuamente la marca del prodotto a seconda della disponibilità della farmacia. Pertanto sia l'inizio della terapia in una persona con epilessia sia il mantenimento della stessa può essere attuata con qualsiasi prodotto generico, purchè ne venga garantita la continuità di prescrizione e somministrazione. Una situazione particolare è costituita dalla persona che abbia già ottenuto un controllo completo delle crisi con un dato prodotto (sia esso brand o generico). In tal caso è bene evitare sostituzioni con altra formulazione per evitare la ricorrenza delle crisi.

Uso dei generici in epilessia: contro
G. Zaccara
Sono recentemente comparsi in letteratura numerosi lavori clinici che dimostrano che il passaggio ad un prodotto generico può generare dei problemi, soprattutto in termini di ridotto controllo delle crisi.
La spiegazione di questo fenomeno non è semplice. Sono state invocate differenze di biodisponibilità conseguenti a particolari caratteristiche che alcuni soggetti o classi di soggetti potrebbero avere e che sono diverse da quelle osservate nella popolazione generale. Queste differenze dovrebbero essere indagate con procedure cinetiche specifiche. In alternativa è possibile che un passaggio automatico tra un farmaco originatore ad un farmaco generico o, peggio, tra due farmaci generici, potrebbero determinare variazioni importanti della aderenza del paziente alla terapia e per conseguenza un ridotto controllo dei sintomi della malattia.

Dibattito: Perché l'industria supporta l'aggiornamento scientifico?

L'opinione

- del farmacista
G. Bellavia

- dell'industria
M. Scaccabarozzi

- delle autorità governative
G.Traversa

Il trattamento delle malattie si basa in buona misura sulle terapie farmacologiche. E' quindi presente un interesse delle aziende farmaceutiche nell'esporre al meglio il profilo beneficio rischio dei farmaci, e si giustifica il loro ruolo in questo ambito. Vi sono anche ragioni per non delegare interamente alle aziende l'aggiornamento dei medici. La più ovvia riguarda la presenza di conflitti di interesse. Ad esempio, nella definizione di un trattamento farmacologico, che dovrebbe essere basato sulla revisione delle evidenze scientifiche disponibili, l'interesse dell'azienda produttrice di un farmaco può confliggere con quello di un'altra azienda e con il migliore interesse del paziente. Vi è anche il tema dell'assenza di interesse: mancano infatti quasi interamente, per assenza di interesse commerciale, studi che includono i farmaci con brevetto scaduto, e studi che allargano il confronto a interventi non farmacologici. In queste situazioni è necessario un sostegno pubblico per ricercare le risposte più adatte ai bisogni assistenziali dei pazienti.

- della stampa
E. Liotta

dal tramonto all'alba